獵藥師歷經(jīng)至暗時刻，探索人類命運

在史前時代的重重迷霧中，每個人都是獵藥師。深受寄生蟲困擾、渾身都是小毛病的祖先們會去咀嚼偶然發(fā)現(xiàn)的任何樹根、樹葉，希望那些植物恰好能減緩病痛，當(dāng)然也要祈禱自己不會因此而喪命。純粹依靠運氣，新石器時代的人們發(fā)現(xiàn)了一些具有醫(yī)用功效的物質(zhì)，包括鴉片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香， 還有樺木菌。

公元前3300 年左右，一個饑寒交迫、身受重傷的人在意大利厄茲塔爾阿爾卑斯山脈的山峰間跌跌撞撞地走著，最終倒在了一條冰裂縫里。他在那里以冰凍的狀態(tài)安靜地躺了5000 多年，直到1991 年，徒步者們無意中發(fā)現(xiàn)了他的尸體。他們給尸體取了個名字，叫奧茨（ tzi）。奧地利科學(xué)家融化了這具冰河時期的尸體， 發(fā)現(xiàn)他的腸子感染了鞭蟲。剛開始，科學(xué)家認(rèn)為奧茨和他同時代的人被這種寄生蟲感染后根本無計可施。然而隨后的發(fā)現(xiàn)卻推翻了科學(xué)家的想法。

奧茨的熊皮裹腿里有兩塊獸皮，每塊獸皮里都包裹著白色的球狀物體。這些奇怪的球狀物體是樺木多孔菌的子實體，樺木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能殺死鞭蟲的油狀物質(zhì)。包裹在奧茨獸皮里的這些真菌很可能是世界上能找到的最早的醫(yī)藥。冰河時期的藥物療效并不好，但至少是有用的。5000 年前的抗寄生蟲藥物（藥理學(xué)家稱其為驅(qū)蟲劑）的存在讓我想起我的博導(dǎo)曾說過的話：如果你看到狗用兩條后腿走路，你不會去關(guān)心它走得是不是優(yōu)雅靈活，只會贊嘆它居然能用兩條腿走路！

在奧茨身上發(fā)現(xiàn)的真菌闡明了人類獵藥的一個簡單真理：新石器時代的藥方并非來自巧妙的創(chuàng)新或理性的探尋，石器時代并沒有喬布斯式的大人物通過自己的遠(yuǎn)見卓識發(fā)明驅(qū)蟲劑。相反，藥物的發(fā)現(xiàn)純粹只是靠運氣，在近代科學(xué)發(fā)展起來以前，藥物的發(fā)現(xiàn)完全依靠反復(fù)試錯。

今天呢？輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）、默克（Merck）等制藥公司巨頭花費幾十億美元打造了先進的藥物研究實驗室，你可能認(rèn)為那些轟動一時的藥物都是藥物工程項目的產(chǎn)物，嚴(yán)密的科學(xué)論證和精心規(guī)劃已經(jīng)取代了反復(fù)試錯的過程，然而事實并非如此。盡管大型制藥公司付出了巨大努力，但21 世紀(jì)獵藥的主要技術(shù)跟5000年前并沒什么兩樣：煞費苦心地從數(shù)量龐大的混合物中抽樣做實驗，希望能有一種是有效的。

在過去40 多年的職業(yè)生涯中，作為一名獵藥師的親身經(jīng)歷告訴我，藥物研發(fā)的過程可能迂回曲折，也可能完全是個意外，抑或既曲折又意外。職業(yè)獵藥師就如同職業(yè)撲克玩家：掌握足夠的知識和技巧，能在關(guān)鍵時刻扭轉(zhuǎn)牌局，但永遠(yuǎn)擺脫不了牌的好壞對牌局的影響。

以西羅莫司（Rapamycin）為例。20世紀(jì)70年代，生物學(xué)家蘇倫·塞加爾（Suren Sehgal）嘗試為艾爾斯特制藥公司（Ayerst Pharmaceuticals）研發(fā)一種新的藥物，用于治療常見的真菌感染，比如念珠菌性陰道炎和腳癬。在嘗試了成千上萬種化合物后，塞加爾發(fā)現(xiàn)了一種新的抗真菌化合物，這種化合物源自復(fù)活節(jié)島上的一種土壤微生物。他根據(jù)這座遙遠(yuǎn)的太平洋小島的土著語名字拉帕努伊（Rapa Nui），將該藥命名為西羅莫司。

在動物身上進行試驗后，塞加爾發(fā)現(xiàn)西羅莫司能消滅所有有害的真菌，但不幸的是，它也會抑制動物的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)必須要和抗真菌的藥互相配合才能治好感染，特別是真菌感染，但西羅莫司抑制免疫系統(tǒng)的副作用無法避免，因此艾爾斯特制藥公司的高管決定放棄這種藥。

但塞加爾不想放棄，他知道另一種抗真菌的化合物環(huán)孢霉素（Cyclosporine）被用于器官移植治療過程。和西羅莫司一樣，環(huán)孢霉素也會抑制免疫系統(tǒng)，但對于做完器官移植手術(shù)的病人來說它卻是一種理想的藥物，因為它能防止患者身體出現(xiàn)排異反應(yīng)。塞加爾因此推斷，西羅莫司可能也可以用作防排異的藥物。

然而，艾爾斯特制藥公司（當(dāng)時已經(jīng)與另一家制藥公司合并，在這個行業(yè)，公司兼并是非常普遍的事）并沒有免疫系統(tǒng)抑制方面的科研項目，新的管理團隊對器官移植也不感興趣，他們立刻否決了塞加爾的提議。但塞加爾經(jīng)驗豐富，他深知大型制藥公司亙古不變的運作規(guī)律：高管經(jīng)常換人，他需要做的就是等待時機。每當(dāng)有新的管理團隊上任，他都會提議將西羅莫司作為器官移植藥物進行測試。

此種情況重復(fù)了三四次后，塞加爾的上司生氣了，塞加爾為了一個毫無意義的小項目反復(fù)提出建議讓老板不勝其煩，于是他被命令將西羅莫司的培養(yǎng)菌直接扔進高壓滅菌器里滅掉。這樣一來，這種微生物就會永遠(yuǎn)消失，塞加爾研發(fā)器官移植藥物的夢想也會隨之破滅，至少他的上司是這么認(rèn)為的。塞加爾服從了上司的命令，但卻把其中一份培養(yǎng)菌偷偷帶回了家，凍在冰箱里， 可能就放在了小牛排和豌豆之間。

塞加爾的孤注一擲終于有了回報。正如他所希望的那樣，他的上司很快換了崗位，另一個管理團隊接管了公司。塞加爾再一次提議將西羅莫司作為防排異反應(yīng)的藥物進行測試。這一次，新上司批準(zhǔn)了這項一直被束之高閣的項目。塞加爾立刻把培養(yǎng)菌從冰箱里拿了出來，重新制成藥物，在動物身上進行測試……成功了！然后又在人體進行測試……也成功了！ 1999 年，距離塞加爾首次發(fā)現(xiàn)西羅莫司的25 年后，這種抗真菌的藥物最終被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)成為抑制免疫系統(tǒng)的藥物。如今，西羅莫司是非常常用的防排異藥物之一，也被用作冠狀動脈支架的涂層以延長其使用壽命，但其最初的研發(fā)目的卻是為了治療運動員的腳氣和酵母菌感染，不得不說這非常神奇。

但也許這完全是在意料之中的。在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域摸爬滾打多年后，我深知在這一領(lǐng)域，唯一能確定的事就是最后的研發(fā)成果與初始的設(shè)想常常大相徑庭。我的絕大部分同事都畢業(yè)于一流的研究型學(xué)府，在配備了高科技設(shè)備的頂尖實驗室工作，窮盡畢生精力研究各種生物活性分子，最終卻一無所獲，并沒有發(fā)現(xiàn)任何能安全有效改善人類健康狀況的化合物。

教我藥理學(xué)課程的教授曾經(jīng)告訴我，在95%的情況下，病人去看醫(yī)生并不能得到什么幫助。大部分情況下，要么病人的身體并不需要醫(yī)生的干預(yù)，就自行痊愈了，要么疾病已經(jīng)發(fā)展到無藥可醫(yī)的地步，醫(yī)生也無計可施。他認(rèn)為，只有在5%的情況下，醫(yī)生的治療才會起決定性作用。5%的概率看上去很低，但比醫(yī)藥研發(fā)者研發(fā)藥物成功的概率要高得多。

研發(fā)人員上報的醫(yī)藥研發(fā)項目只有5%能得到管理層的批準(zhǔn)，在這些被批準(zhǔn)的項目中，只有2%能研發(fā)出獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的藥物，也就是說藥物研發(fā)成功的概率只有0.1%。藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)如此之大，以至于引發(fā)了醫(yī)藥領(lǐng)域的一場危機。每種獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的藥物平均要花費15億美元和14年時間，大型制藥公司越來越不愿意花費巨額研發(fā)費用，因為大部分砸進去的錢最終都打了水漂。最近輝瑞的高管告訴我，他們正在考慮是否徹底退出醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，只買別人研發(fā)出來的現(xiàn)成藥。輝瑞是世界上歷史最悠久、人才最多、資金最雄厚、規(guī)模最大的制藥公司，居然也想放棄研發(fā)，可見研發(fā)新藥的困難程度。

為什么研發(fā)新藥的困難程度比把人類送上月球或是研發(fā)原子彈要高得多呢？月球項目和曼哈頓項目使用了成熟的科學(xué)方程式、工程原理和數(shù)學(xué)公式。當(dāng)然這些項目肯定也很復(fù)雜，但至少研發(fā)人員擁有清晰的科學(xué)規(guī)劃和數(shù)學(xué)指引。月球項目的研發(fā)人員知道月球和地球的距離，也知道到達月球需要使用多少燃料。曼哈頓項目的科學(xué)家知道根據(jù)E=mc2 的公式，多少物質(zhì)能轉(zhuǎn)換成足以毀滅城市的能量。

但在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，需要在不計其數(shù)的化合物中反復(fù)篩選試錯，并沒有已知的等式或公式可以運用。橋梁工程師在正式破土動工前就能清楚地知道橋梁的最大承重，但醫(yī)藥研發(fā)者在病患把藥吃進去之前，永遠(yuǎn)都沒法知道藥的功效。

20 世紀(jì)90 年代中期，汽巴嘉基公司（Ciba-Geigy，現(xiàn)在隸屬于諾華制藥公司）計算了全宇宙可能成為藥物的化合物數(shù)量：31062。當(dāng)我們描述數(shù)字的特征時，有些數(shù)字比較大，有些數(shù)字是巨大的，另一些則大到人類難以想象，幾乎趨近于無窮大。31062 就屬于第三類情況。假設(shè)為了研發(fā)有效治療乳腺癌的藥物，每秒鐘能試驗1 000 種化合物，直到太陽的能量全部燃燒完， 所試驗的種類也只有31062 的冰山一角。

阿根廷盲人作家豪爾赫·路易斯·博爾赫斯所寫的故事很適合描繪藥物研發(fā)的難點所在。在《巴別塔圖書館》一書中，博爾赫斯將宇宙設(shè)想為一個由無數(shù)六邊形房間組成的圖書館，這個圖書館在每個方向都無限延伸。每個房間都裝滿了書，每本書里都包含了隨機組合的字母，沒有任何兩本書是相同的。書中偶爾碰巧會出現(xiàn)一句有意義的話，比如山里有黃金，但根據(jù)博爾赫斯的描繪，在無數(shù)毫無意義、雜亂無章的字母堆中，才會碰巧出現(xiàn)一句有意義的話。

然而，在圖書館中肯定有某些書碰巧蘊藏著足以改變?nèi)祟惷�運的哲理和智慧，這些書被稱為真理。在博爾赫斯的故事中，圖書管理員在圖書館中穿梭探尋，希望能找到真理。大部分圖書管理員在圖書館中窮盡一生卻一無所獲，看到的只是雜亂無章的字母。但某些管理員卻憑借著運氣或毅力找到了真理。

同樣地，每種可能的藥物都潛藏在龐大的化合物圖書館的某個角落，某種化合物可能會消滅卵巢癌細(xì)胞，另一種能抑制老年癡呆癥的惡化，還有一種能治愈艾滋病，但也有可能這些藥物根本就不存在，人類沒有辦法獲取確切的信息。當(dāng)代藥物研發(fā)人員就像博爾赫斯故事中的圖書管理員，窮盡一生探尋足以改變?nèi)祟惷�運的化合物，并且需要時時克服內(nèi)心尋而不得的恐懼。

實際，所有問題的根源在于人體。我們的生理活動并不像火箭推進或核裂變過程那樣有固定的套路，人體是一個異常復(fù)雜的分子系統(tǒng)，身體各個組成部分之間的關(guān)系變化多端，而且每個個體都有其不同的特性。對于人體的生理活動，我們只了解其中很小的一部分，至今也無法描繪身體中絕大部分分子究竟是如何工作的。更何況每個個體都有其獨特的基因和生理特性，因此每個個體的運作方式都稍有（或是非常）不同。另外，盡管我們對細(xì)胞、組織和器官的了解在不斷加深，卻依然無法準(zhǔn)確預(yù)知某一種給定的化合物與某一人體分子之間究竟會產(chǎn)生怎樣的反應(yīng)。事實上，我們不可能確切地知道某種疾病是否擁有藥理學(xué)家所謂的能夠用藥物治療的蛋白質(zhì)或能夠用藥物治療的目標(biāo)，也就是病原體中會對化學(xué)藥劑產(chǎn)生反應(yīng)的特定蛋白質(zhì)。