《高端功能化學品精制結晶技術》是“先進化工材料關鍵技術叢書(第二批)”的一個分冊。本書基于筆者四十余年的工作積累,對我國科學工作者圍繞高端功能晶體化學品精制結晶開展科學研究、技術開發(fā)和設備優(yōu)化所取得成就進行了系統(tǒng)總結。全書共十章,主要包含兩個部分:第一部分為高端功能晶體化學品工業(yè)結晶科學研究基礎,包括緒論、藥物固體形態(tài)的發(fā)現(xiàn)與評價、晶體成核與晶型控制、晶體生長與晶習調(diào)控、球形結晶與顆粒設計、在線過程分析與控制技術、基于計算流體力學的設備設計;第二部分為典型高端功能晶體化學品制造過程中的結晶技術與裝備研發(fā)實例,主要包括抗生素等大宗原料藥,特色原料藥,維生素、氨基酸等精細化學品,功能糖、鹽及日用化學品等的結晶生產(chǎn)過程中存在的問題及解決方案。本書所涉及的內(nèi)容為相關領域國際學術前沿的熱點,大部分成果為原創(chuàng),可為高端功能晶體化學品精制結晶技術的基礎研究與應用開發(fā)提供一些新的思路。
王靜康,天津大學教授,1999年當選為中國工程院院士,中國工業(yè)結晶研究領域的奠基人。分別于1960年和1965年獲得天津大學學士學位及碩士學位。先后在貴州工學院、天津紡織工學院、天津大學任教。致力于工業(yè)結晶科學基礎理論和新技術的創(chuàng)新研究與開發(fā),系統(tǒng)地發(fā)展了中國現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)結晶技術,發(fā)明了塔式液膜熔融結晶技術與設備,率先開拓了耦合結晶新技術,發(fā)展了工業(yè)結晶過程系統(tǒng)工程理論,建立了功能晶體的工業(yè)結晶基礎數(shù)據(jù)庫與結晶過程一步放大的專家系統(tǒng),率先將信息化方法應用于工業(yè)結晶科學與粒子過程技術的研究開發(fā)。先后承擔國家級、省部級項目110項,發(fā)表論文400余篇,授權發(fā)明專利66項,帶領團隊出色完成國家“六五”~“十三五”工業(yè)結晶科技攻關項目,為大型化工醫(yī)藥企業(yè)建成了百余條新型工業(yè)結晶生產(chǎn)線,每年為國家新增產(chǎn)值十余億元,新增利稅近三億元。獲國家科技進步獎二等獎3項、國家技術發(fā)明獎二等獎1項、國家技術發(fā)明獎三等獎1項、國家級教學成果獎一等獎4項及省部級科技獎勵10余項。先后獲得全國五一勞動獎章、國家“八五”立功先進個人、全國三八紅旗手、巾幗發(fā)明家、全國先進工作者、全國教書育人楷模、全國優(yōu)秀共產(chǎn)黨員等榮譽稱號。曾任天津市科學技術協(xié)會主席、中國工程教育專業(yè)認證協(xié)會化工與制藥類專業(yè)認證委員會主任、教育部高等學;瘜W工程與工藝專業(yè)教學指導分委員會主任委員、Frontiers of Chemical Science and Engineering(中國工程院院刊之一)主編、英國化學工程師學會(IChemE)會士(Fellow)、國家工業(yè)結晶工程技術研究中心及國家結晶科學與工程國際聯(lián)合研究中心名譽主任等職務。
龔俊波,天津大學教授,博士生導師,現(xiàn)任天津大學國家結晶科學與工程國際聯(lián)合研究中心執(zhí)行主任、國家工業(yè)結晶工程技術研究中心主任。2001年畢業(yè)于天津大學并獲得博士學位,主要從事工業(yè)結晶基礎科學研究與工程技術開發(fā)及應用。立足國際前沿,面對晶體產(chǎn)品高端化和結晶過程綠色化、智能化的國家重大需求,承擔國家重大新藥創(chuàng)制專項、國家科技支撐計劃、“863”項目、國家自然科學基金以及重點“產(chǎn)學研”合作項目120余項,開展了晶體工程學、結晶技術與智能化裝備、工程應用等從基礎研究直至產(chǎn)業(yè)化的多尺度研究。以第一作者或通訊作者在國際主流期刊發(fā)表SCI論文500余篇,申請發(fā)明專利150余項,授權美國、中國等國家發(fā)明專利100余項,參編國內(nèi)外專著7部,完成了近百個醫(yī)藥化工產(chǎn)品的結晶技術研發(fā),開發(fā)了10余套新型現(xiàn)代結晶技術和智能化裝備,并成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,多項成果被鑒定為國際領先或先進水平。獲得國家科技進步獎二等獎、天津市科技進步獎特等獎及一等獎、河北省科技進步獎一等獎、中國石油和化學工業(yè)聯(lián)合會科技獎青年科技突出貢獻獎等10余項省部級及行業(yè)協(xié)會科技獎。作為第一發(fā)明人,獲中國專利獎金獎1項、優(yōu)秀獎4項,省部級專利獎金獎3項。入選國家第四批“萬人計劃”中青年科技創(chuàng)新領軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才、天津市杰出人才和教育部新世紀優(yōu)秀人才等人才支持計劃。是國家級一流課程“化工設計”的主講教師,同時為本科生和研究生講授“工業(yè)結晶與粒子過程”和“分子科學與工程信息學”等課程,已指導100余名研究生取得碩士、博士學位。
尹秋響,天津大學教授,博士生導師,曾任國家工業(yè)結晶工程技術研究中心主任。1994年畢業(yè)于天津大學并獲得博士學位,主要研究方向為粒子過程與工業(yè)結晶和晶體形態(tài)分析與設計,在醫(yī)藥、化工、材料等功能晶體產(chǎn)品形態(tài)設計與優(yōu)化的基礎研究和新技術研發(fā)方面取得了突出研究成果。作為項目子課題負責人和技術骨干,參加并完成了“九五”“十五”“十一五”國家重點科技攻關項目。作為項目負責人,完成國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項課題“藥物晶型優(yōu)化及結晶產(chǎn)業(yè)化技術”等多項國家級科技項目,完成天津市應用基礎及前沿技術研究計劃項目等十余項重大產(chǎn)業(yè)化工程項目,取得了顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。至今以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文100多篇,以第一發(fā)明人獲授權發(fā)明專利20余項,參編專著5部。獲國家科技進步獎二等獎2項、國家技術發(fā)明獎二等獎1項、國家技術發(fā)明獎三等獎1項、教育部科技進步獎一等獎2項、天津市技術發(fā)明獎一等獎1項、天津市科技進步獎一等獎3項、“吳階平醫(yī)學研究獎-保羅·楊森藥學研究獎”制藥工程專業(yè)一等獎、天津市優(yōu)秀教師稱號等。
張美景,天津大學副教授,曾擔任國家工業(yè)結晶工程技術研究中心副主任、教育部綠色精制過程工程技術研究中心主任。主要從事生物醫(yī)藥、化工產(chǎn)品精制及其成果產(chǎn)業(yè)化。負責國家重大產(chǎn)業(yè)技術開發(fā)專項、工信部重大科技成果推廣項目、天津市科技支撐重大項目、國家科技重大專項項目以及企業(yè)“產(chǎn)學研”項目等40余項。獲國家科技進步獎二等獎2項、國家技術發(fā)明獎二等獎1項、國家技術發(fā)明獎三等獎1項、教育部科技進步獎一等獎3項、天津市科技發(fā)明獎一等獎2項等。
韓丹丹,2020年畢業(yè)于天津大學并獲得博士學位,主要研究方向為工業(yè)結晶過程技術開發(fā)與智能控制、晶體工程、晶習工程、顆粒工程等。以第一作者或通訊作者在Chemical Engineering Journal,Chemical Engineering Science,Separation and Purification Technology等期刊發(fā)表SCI論文50余篇,申請發(fā)明專利20余項;作為項目負責人或主要參加人完成國家自然科學基金項目、河北省重大專項、天津市合成生物技術創(chuàng)新能力提升行動項目以及“產(chǎn)學研”合作項目等10余項;獲天津市專利金獎、河北省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會科學技術進步獎、中國商業(yè)聯(lián)合會科學技術獎等。
第一章 緒論 001
第一節(jié) 高端功能晶體化學品概述 002
第二節(jié) 高端功能晶體化學品質(zhì)量的本質(zhì)要素 003
一、化學純度與雜質(zhì)問題 004
二、晶體結構與多晶型問題 004
三、晶體形狀與粒度 005
第三節(jié) 工業(yè)結晶過程基礎 007
一、結晶系統(tǒng)性質(zhì) 008
二、結晶過程動力學 010
三、工業(yè)結晶方法 011
第四節(jié) 工業(yè)結晶實踐中的主要問題 015
一、晶體成核與多晶型控制 015
二、晶體生長與晶習調(diào)控 016
三、無定形現(xiàn)象 016
四、油析 017
五、粒子聚結 018
六、結垢現(xiàn)象 019
七、工業(yè)結晶放大 019
第五節(jié) 技術展望 020
一、結晶工藝連續(xù)化 020
二、結晶過程綠色化 021
三、結晶設備智能化 022
參考文獻 023
第二章 藥物固體形態(tài)的發(fā)現(xiàn)與評價 027
第一節(jié) 固體形態(tài)概念 028
一、多晶型 028
二、多組分晶體 032
第二節(jié) 固體形態(tài)篩選 034
一、計算機輔助方法 034
二、實驗篩選方法 037
第三節(jié) 藥物晶型分析 041
一、定性表征手段 042
二、定量分析方法 045
第四節(jié) 藥物固體形態(tài)評價 050
一、藥物固體形態(tài)的穩(wěn)定性 050
二、藥物晶型生物利用度 052
三、其他臨床應用藥物晶型要求 053
參考文獻 053
第三章 結晶成核與晶體產(chǎn)品晶型控制 057
第一節(jié) 介穩(wěn)區(qū)與誘導期 058
一、介穩(wěn)區(qū) 058
二、誘導期 060
第二節(jié) 結晶成核理論 060
一、經(jīng)典成核理論 060
二、非經(jīng)典成核理論 064
第三節(jié) 多晶型穩(wěn)定性與晶型轉化機理 067
一、多晶型穩(wěn)定性 067
二、晶型轉化機理 069
第四節(jié) 晶型控制方法 071
一、基于結晶過程參數(shù)的控制策略 071
二、添加晶種策略 073
三、添加劑策略 075
四、模板劑策略 076
五、超聲輔助晶型控制策略 077
參考文獻 078
第四章 晶體生長與晶習調(diào)控 083
第一節(jié) 晶體生長理論 084
第二節(jié) 晶體生長動力學 085
第三節(jié) 晶習預測模擬 089
第四節(jié) 晶習調(diào)控方法 093
一、溶劑調(diào)控方法 094
二、晶種調(diào)控方法 096
三、添加劑調(diào)控方法 098
四、相轉化調(diào)控方法 101
五、物理場調(diào)控方法 103
參考文獻 107
第五章 球形晶體的理性設計與可控制備 111
第一節(jié) 球形晶體形成機理 112
一、球形聚結 112
二、球形生長 117
三、油析聚結 120
第二節(jié) 球形結晶技術 123
一、等電點結晶球形聚結技術 124
二、兩步油析球形聚結技術 126
三、油析球形共聚技術 129
第三節(jié) 球形晶體的抗結塊研究 131
一、結塊現(xiàn)象及原因 131
二、晶體結塊研究 132
參考文獻 133
第六章 工業(yè)結晶過程分析與控制 139
第一節(jié) 工業(yè)結晶過程分析技術概述 140
第二節(jié) 工業(yè)結晶過程分析技術分類 141
一、基于溶液信息的過程分析技術 141
二、基于固體信息的過程分析技術 143
三、基于溶液和固體信息聯(lián)用的過程分析技術 144
第三節(jié) 基于模型的反饋控制策略在工業(yè)結晶過程中的應用 146
一、粒度分布優(yōu)化 148
二、純度控制 151
第四節(jié) 基于無模型的反饋控制策略在工業(yè)結晶過程中的應用 154
一、晶型控制 156
二、純度控制 159
三、晶習控制 160
四、粒度分布控制 162
參考文獻 163
第七章 工業(yè)結晶的操作和裝置 167
第一節(jié) 間歇結晶過程與連續(xù)結晶過程操作 168
一、間歇結晶過程操作 168
二、連續(xù)結晶過程操作 169
三、應用案例 170
第二節(jié) 溶液結晶裝置 173
一、通用結晶器分類 173
二、結晶器的設計 175
三、計算流體力學技術在工業(yè)結晶器設計中的應用 177
四、結晶器設計案例 181
第三節(jié) 熔融結晶裝置 184
一、熔融結晶分類 184
二、熔融結晶器 185
三、結晶器設計案例 188
參考文獻 189
第八章 抗生素等大宗原料藥精制結晶技術 191
第一節(jié) 青霉素類抗生素精制結晶技術 193
一、青霉素G鹽 194
二、6-APA 201
三、7-ADCA 210
四、氯唑西林鈉 214
五、普魯卡因青霉素 216
六、青霉素V鉀 218
第二節(jié) 頭孢類抗生素精制結晶技術 222
一、頭孢唑林鈉 222
二、頭孢噻肟鈉 227
三、頭孢曲松鈉 230
四、頭孢氨芐 233
五、其他頭孢類抗生素 238
第三節(jié) 其他抗生素精制結晶技術 241
一、紅霉素 241
二、大觀霉素 242
三、磷霉素氨丁三醇 244
第四節(jié) 其他大宗原料藥精制結晶技術 245
一、布洛芬 245
二、地塞米松磷酸鈉 249
參考文獻 253
第九章 特色原料藥精制結晶技術 255
第一節(jié) 硫酸氫氯吡格雷精制結晶技術 256
一、硫酸氫氯吡格雷簡介 256
二、硫酸氫氯吡格雷晶型轉化與制備 257
三、Ⅰ晶型硫酸氫氯吡格雷球形結晶技術 261
第二節(jié) 他汀類降脂藥精制結晶技術 265
一、阿托伐他汀鈣 265
二、普伐他汀鈉 269
三、洛伐他汀 272
第三節(jié) 沙坦類降壓藥精制結晶技術 275
一、纈沙坦 275
二、氯沙坦鉀 279
三、厄貝沙坦 282
第四節(jié) 精神病類用藥精制結晶技術 284
一、阿立哌唑 284
二、鹽酸帕羅西汀 288
三、鹽酸多奈哌齊 292
第五節(jié) 抗腫瘤等其他類化學藥精制結晶技術 295
一、二甲胺含笑內(nèi)酯富馬酸鹽 295
二、卡維地洛磷酸二氫鹽 298
參考文獻 300
第十章 維生素、氨基酸等精細化學品精制結晶技術 303
第一節(jié) 維生素類化學品精制結晶技術 304
一、維生素C 305
二、維生素B族 308
三、其他維生素 319
第二節(jié) 氨基酸產(chǎn)品精制結晶技術 320
一、蛋氨酸 320
二、蘇氨酸 325
三、其他氨基酸 329
第三節(jié) 農(nóng)用和獸用化學品精制結晶技術 330
一、吡唑醚菌酯 331
二、硝磺草酮 334
三、其他農(nóng)用和獸用化學品 336
參考文獻 337
第十一章 功能糖、鹽及日用化學品精制結晶技術 339
第一節(jié) 木糖醇精制結晶技術 341
一、木糖醇簡介 341
二、木糖醇的結晶精制 342
三、新型結晶裝置的應用開發(fā) 343
四、計算機輔助控制系統(tǒng)的研究開發(fā) 345
第二節(jié) 球形氯化鈉精制結晶技術 350
一、氯化鈉簡介 350
二、氯化鈉成球過程的機理研究 351
三、氯化鈉成球技術開發(fā)與優(yōu)化 355
四、氯化鈉結塊過程模擬 357
第三節(jié) 日用化學品精制結晶技術 361
一、過碳酸鈉 361
二、過一硫酸氫鉀復合鹽 367
三、檸檬酸鈣 371
參考文獻 378
附錄 380
附錄A 部分化學品溶解度數(shù)據(jù) 380
青霉素V鉀在水-正丁醇混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 380
6APA的溶解度 381
地紅霉素在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 381
阿莫西林在純水中的溶解度 382
頭孢氨芐-水合物在磷酸-水體系下的溶解度 382
頭孢克肟在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 382
頭孢他啶在混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 383
頭孢克洛在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 383
頭孢哌酮鈉在二元丙酮+水溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 384
頭孢曲松鈉在水-丙酮體系中的質(zhì)量溶解度 384
頭孢唑啉鈉在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 386
頭孢替唑酸在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 387
頭孢噻肟鈉在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 387
磷霉素氨丁三醇在溶劑中的質(zhì)量溶解度 388
鹽酸大觀霉素在水-丙酮混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 388
布洛芬在不同溶劑中的溶解度 389
地塞米松磷酸鈉在不同溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 389
硫酸氫氯吡格雷在不同溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 389
阿托伐他汀鈣在甲醇-水混合溶劑體系中的溶解度 391
普伐他汀鈉在不同純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 391
洛伐他汀在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 392
鹽酸帕羅西汀在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 393
鹽酸多奈哌齊在混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 394
阿立哌唑在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 395
纈沙坦在乙酸乙酯+己烷混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 395
厄貝沙坦在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度 396
維生素C鈉鹽在純?nèi)軇┲械娜芙舛?397
硝酸硫胺在乙醇-水體系中的摩爾分數(shù)溶解度 397
鹽酸硫胺在混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 398
核黃素在鹽酸中的質(zhì)量溶解度 399
D-泛酸鈣在甲醇-水混合體系中的質(zhì)量溶解度 400
鹽酸吡哆醇在混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 400
甲鈷胺在不同pH介質(zhì)下的溶解度 401
DL-蛋氨酸在二元溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 402
L-氨基丙酸在水中的摩爾分數(shù)溶解度 402
吡唑醚菌酯在純?nèi)軇┲心柗謹?shù)溶解度 403
阿維菌素在乙醇-水混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 404
氟尼辛葡甲胺在乙醇中的質(zhì)量溶解度 404
氟苯尼考在二元混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 404
木糖醇在水中的摩爾分數(shù)溶解度 405
氯化鈉在水-甲醇混合溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度 406
氯化鉀在水中的質(zhì)量溶解度 406
過碳酸鈉在水中的質(zhì)量溶解度 406
檸檬酸鈣在水中的摩爾分數(shù)溶解度 407
附錄B 部分化學品晶體結構數(shù)據(jù) 407
依帕司他-二甲雙胍 407
青霉素V鉀 408
阿莫西林鈉 408
頭孢他啶 409
7-ADCA 409
氯唑西林鈉 410
鹽酸大觀霉素 410
布洛芬 410
地塞米松磷酸鈉 411
洛伐他汀 411
鹽酸帕羅西汀 412
阿立哌唑 412
纈沙坦 413
氯沙坦鉀 414
厄貝沙坦 414
維生素C 415
硝酸硫胺 415
D-泛酸鈣 416
DL-蛋氨酸 417
蘇氨酸 417
L-氨基丙酸 418
L-異亮氨酸 418
吡唑醚菌酯 418
煙嘧磺隆 419
氟尼辛 420
索引 421