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持留菌是細(xì)菌在生長(zhǎng)過程中隨機(jī)形成的規(guī)模小、呈休眠狀態(tài)且高度耐受抗生素的菌體亞群。已有實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)菌持留性與臨床上細(xì)菌慢性感染及耐藥性的產(chǎn)生相關(guān)。由于細(xì)菌持留性的分子機(jī)制復(fù)雜多變，給人類健康帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。作者從細(xì)菌持留性的基本概念、分子機(jī)制研究及相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作等方面進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，重點(diǎn)討論了開展細(xì)菌持留性科學(xué)研究的相關(guān)方法，以及不同分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究的具體操作規(guī)程。本教材闡釋系統(tǒng)、圖表簡(jiǎn)潔，兼具理論指導(dǎo)性和實(shí)際操作性，可作為國(guó)內(nèi)高等院校開展相關(guān)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的指導(dǎo)用書，也可供從事細(xì)菌持留性相關(guān)研究的科研人員借鑒參考。

目? 錄第 1 章? 細(xì)菌持留性的基礎(chǔ)知識(shí) 001 一、細(xì)菌持留性的概念 001 二、細(xì)菌持留性的研究現(xiàn)狀及展望 002 第 2 章? 持留菌形成的分子機(jī)制概論 004 一、毒素 - 抗毒素系統(tǒng) 004 二、遺傳因素對(duì)持留菌形成的影響 006 三、生物被膜形成的分子機(jī)制 007 四、細(xì)菌“社區(qū)”網(wǎng)絡(luò)的形成 010 第 3 章? 持留菌生物表型的鑒定 013 一、Ⅰ型 / Ⅱ型持留菌生物表型的鑒定 013 二、持留菌分離及鑒定的實(shí)驗(yàn)操作 014 三、ScanLag 實(shí)驗(yàn)法對(duì)Ⅰ型 / Ⅱ型持留菌的定量測(cè)定 017 第 4 章? 重要持留菌形成的分子機(jī)制與臨床疾病 020 一、大腸桿菌持留性的分子機(jī)制 020 二、沙門菌持留性的分子機(jī)制 023 三、鮑曼不動(dòng)桿菌持留性的分子機(jī)制 030 四、結(jié)核分枝桿菌持留性的分子機(jī)制 034 五、銅綠假單胞菌持留性的分子機(jī)制 036 六、肺炎克雷伯菌持留性的分子機(jī)制 037 七、金黃色葡萄球菌持留性的分子機(jī)制 040 八、白念珠菌持留性的分子機(jī)制 043 第 5 章? 持留菌研究經(jīng)典實(shí)驗(yàn)技術(shù) 045 一、基因定點(diǎn)突變技術(shù)的實(shí)驗(yàn)操作 045 二、持留菌基因敲除技術(shù)的實(shí)驗(yàn)操作 049 三、針對(duì)持留菌的免疫熒光與激光共聚焦技術(shù) 054 四、核酸探針篩選基因文庫(kù)的實(shí)驗(yàn)操作 057 五、熒光活化細(xì)胞分選的實(shí)驗(yàn)操作 061 六、微型液滴矩陣對(duì)持留菌的檢測(cè)與收集 066 七、生物被膜形成定量檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)方法 070 第 6 章? 大腸桿菌持留性研究的常用實(shí)驗(yàn)技術(shù) 074 一、常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法分析大腸桿菌持留狀態(tài)的操作規(guī)程 074 二、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行大腸桿菌持留性分析的操作規(guī)程 076 三、毒素 - 抗毒素系統(tǒng)關(guān)鍵位點(diǎn)鑒定的實(shí)驗(yàn)操作 080 四、周期性抗生素處理誘導(dǎo)持留性大腸桿菌形成的實(shí)驗(yàn)操作 084 五、小鼠泌尿道持留性大腸桿菌感染模型的建立 087 第 7 章? 其他重要持留菌相關(guān)研究的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)操作 095 一、持留性銅綠假單胞菌高通量篩選的實(shí)驗(yàn)操作 095 二、金黃色葡萄球菌生物被膜體外模型的建立 099 三、金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)座子文庫(kù)構(gòu)建的實(shí)驗(yàn)操作 101 四、鮑曼不動(dòng)桿菌持留性鑒定的實(shí)驗(yàn)操作 106 五、白念珠菌生物被膜中持留菌檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)方法 109 第 8 章? 細(xì)菌 - 真菌混合產(chǎn)生生物被膜誘導(dǎo)持留菌產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)操作 113 一、表皮葡萄球菌 - 白念珠菌混合產(chǎn)生生物被膜的實(shí)驗(yàn)操作 113 二、銅綠假單胞菌 - 煙曲霉混合產(chǎn)生生物被膜的實(shí)驗(yàn)操作 117 參考文獻(xiàn) 120

第 1 章? 細(xì)菌持留性的基礎(chǔ)知識(shí) 一、細(xì)菌持留性的概念抗生素在控制臨床感染性疾病方面可謂是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石。20 世紀(jì)中期甚至被稱為“抗生素時(shí)代”，人們認(rèn)為到 20 世紀(jì)末，傳染病將被根除，人類預(yù)期壽命將大幅提高。同樣，針對(duì)器官移植、風(fēng)濕病學(xué)科及腫瘤學(xué)等具有高侵入性和高端手術(shù)要求的免疫調(diào)節(jié)治療也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，越來(lái)越多的細(xì)菌正在對(duì)目前使用的多種抗生素產(chǎn)生抗藥性，導(dǎo)致出現(xiàn)了多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）細(xì)菌。因發(fā)現(xiàn)青霉素而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的 Alexander Fleming 教授警告過抗生素的過度濫用可能導(dǎo)致細(xì)菌的廣泛耐藥性。由于新的抗微生物藥物很少，并且由于MDR 細(xì)菌的普遍存在導(dǎo)致治療失敗，抗生素耐藥細(xì)菌已成為現(xiàn)代醫(yī)療保健的重大威脅。多國(guó)政府與世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和聯(lián)合國(guó)（United Nations，UN）一起致力于減少和預(yù)防細(xì)菌耐藥趨勢(shì)的不斷發(fā)展，這是一場(chǎng)與時(shí)間賽跑的競(jìng)賽。瑞士達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇 2019 年的最新報(bào)告強(qiáng)調(diào)了采取有效措施來(lái)應(yīng)對(duì)“傳染病的快速和大范圍傳播”的必要性，這是人類健康面臨的最大威脅之一�？股啬退幖�(xì)菌引起的感染每年在全球范圍內(nèi)造成數(shù)十萬(wàn)人死亡，并估計(jì)在 2050 年每年將導(dǎo)致超過 1000 萬(wàn)人死亡。另外，植入式醫(yī)療器械在高端手術(shù)治療中使用頻率的增加，如關(guān)節(jié)假體、人工心臟瓣膜、血管內(nèi)假體和起搏器，導(dǎo)致生物被膜相關(guān)感染的發(fā)生率增加，這反過來(lái)又導(dǎo)致另一個(gè)重要現(xiàn)象：抗生素耐受性。抗生素耐受性使細(xì)菌能夠在標(biāo)準(zhǔn)微生物學(xué)檢測(cè)中完全敏感的情況下，在抗生素高強(qiáng)度選擇壓力下存活下來(lái)。通過使用體外實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)建模，Balaban 及其同事最近表明，耐受性可以先于耐藥性出現(xiàn)，而耐受性突變可以導(dǎo)致抗生素耐藥性的快速進(jìn)化。抗生素耐藥通常導(dǎo)致延遲充分的抗生素治療，增加發(fā)病率和死亡率�？刮⑸锬退幮裕╝nti-microbial resistence，AMR）是微生物在高抗生素濃度下生長(zhǎng)的遺傳能力。通常通過測(cè)量特定抗生素的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）來(lái)量化，其中耐藥細(xì)菌能夠在抗生素的致命濃度下繁殖和生長(zhǎng)，而這對(duì)同一物種的其他菌株是致命的�？股啬退幱胁煌念愋�。一方面，由于缺乏或存在某些結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致抗生素?zé)o效的天然內(nèi)在耐藥性。另一方面，細(xì)菌可以通過染色體基因的突變或染色體或質(zhì)粒的水平基因轉(zhuǎn)移獲得耐藥性。在諸多耐藥表型的菌株中，持留菌對(duì)人類健康威脅不容小覷。持留菌指在致死性抗生素濃度的環(huán)境中，可耐受抗生素、菌群占比小、休眠 / 增殖緩慢、無(wú)表型遺傳性的病原微生物。病原菌的持留表型最早發(fā)現(xiàn)于 20 世紀(jì) 40 年代，但是由于當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)未能有效滿足持留菌培養(yǎng)過程中的各種條件要求，相關(guān)形成機(jī)制的研究進(jìn)展緩慢。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及免疫學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，科研人員建立了一系列高效且穩(wěn)定性強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)方法，這促使了持留菌生理學(xué)、分子形成機(jī)制及遺傳學(xué)研究的突破。在諸多新創(chuàng)實(shí)驗(yàn)方法的產(chǎn)生前，持留菌表型分析、抗性分析、生長(zhǎng)抑制誘導(dǎo)、單菌培養(yǎng)分離等實(shí)驗(yàn)方法給后續(xù)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的升級(jí)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。我們將重點(diǎn)介紹常見持留菌形成的分子機(jī)制，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作步驟。

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