第 5 章? 卵巢腫瘤的生育力保存策略 Fertility-Sparing Strategy in Ovarian Tumors Sebastien Gouy Amandine Maulard Stéphanie Scherrier Philippe Morice 著 白嬌嬌 譯 陳 婕 徐愛琳 校 保守性和功能性外科手術(shù)越來越多地應(yīng)用于腫瘤外科學(xué)。它的目的是保留器官的功能，減少根治性切除。婦科腫瘤外科中新手術(shù)操作的發(fā)展正是這一進(jìn)化的完美例子。雖然根治性手術(shù)仍然是卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但對于患有早期疾病的患者，可考慮采用保守治療方法，以保留他們的生育功能。根據(jù)組織學(xué)亞型和預(yù)后因素，這些治療被用于選定的患者。卵巢癌可分為上皮性癌（包括交界性腫瘤和惡性腫瘤）和非上皮性癌。 一、卵巢交界性腫瘤 Taylor 在 1929 年首次描述了低惡性潛能卵巢腫瘤。這種卵巢疾病在組織學(xué)檢查中缺乏明顯的基質(zhì)侵襲，特點是其侵襲性行為低于侵襲性上皮性卵巢腫瘤 [1]。其主要的 2 個組織學(xué)類型是黏液性和漿液性交界性腫瘤，后者在歐洲和北美最常見 [2]。與黏液性交界性腫瘤不同，漿液性交界性腫瘤 15%～25% 為雙側(cè)，而在 25%～35% 的病例中以“植入物”的形式與卵巢外疾病相關(guān) [2, 3]。在30 年的時間里，腹膜病灶被分為非侵襲性（沒有顯示出“破壞性基質(zhì)”入侵的證據(jù)）和侵襲性（顯示出對底層組織或?qū)嵸|(zhì)性卵巢侵襲的證據(jù)）兩類，其形態(tài)學(xué)特征與低級別漿液性癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）患者中觀察到的非常相似。2014 年，婦科腫瘤分類被修訂，將“既往”漿液性“交界性腫瘤”（或“低惡性潛能”）稱為“非典型增殖性漿液性腫瘤”（atypical proliferative serous tumor，APST） [4]。非侵襲性病灶之所以被如此命名，是因為“病灶”和侵襲性病灶現(xiàn)在被視為卵巢外 LGSC [4]。 既往對這兩種病灶的表征被認(rèn)為是Ⅱ期或Ⅲ期 APST 中最重要的戰(zhàn)略和治療問題。無論如何，關(guān)鍵的治療步驟是去除所有腹膜病灶，手術(shù)治療是非侵襲性病灶患者的唯一治療方法 [2, 5]。在過去30 年中，曾考慮在有侵襲性病灶患者中進(jìn)行輔助治療 [2]。然而，由于在這種情境下，我們沒有 A級證據(jù)證明化療的有效性，現(xiàn)在認(rèn)為在有侵襲性病灶（卵巢外 LGSC）患者中，手術(shù)切除（不進(jìn)行輔助治療）是標(biāo)準(zhǔn)治療方法 [6]。不過，腹膜擴(kuò)散患者的預(yù)后和結(jié)局繼續(xù)引發(fā)爭議，特別是在腹膜疾病的兩個亞組中 [5, 7-14]。 （一）保守手術(shù)的實施方式及臨床結(jié)局 卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumor，BOT）的標(biāo)準(zhǔn)治療包括經(jīng)腹全子宮切除和雙側(cè)輸卵管卵巢切除、腹腔細(xì)胞學(xué)檢查、大網(wǎng)膜切除及多次腹膜活檢。這些手術(shù)可進(jìn)行充分的分期，僅在有侵襲性腹膜病灶患者中需要輔助治療方案。BOT 的預(yù)后非常好，但是晚期復(fù)發(fā)（在 5 年或10 年后）可能會出現(xiàn) [2, 15]。保守手術(shù)被定義為保留子宮和至少一側(cè)卵巢的一部分，以保存生育力。BOT 發(fā)生在年輕人群中，生育力是一個重要問題。因此，在這類患者中進(jìn)行保守治療的數(shù)據(jù)分析至關(guān)重要。這種類型手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險升高。全球復(fù)發(fā)風(fēng)險估計為 13%（95%CI 10%～16%） [15]。復(fù)發(fā)率與所使用的保守治療類型相關(guān)（輸卵管卵巢切除或囊腫切除），在接受囊腫切除的患者中，復(fù)發(fā)率為 10%～42% [15]。然而，僅進(jìn)行囊腫切除（而不是輸卵管卵巢切除）對復(fù)發(fā)率的真正影響是一個有爭議的問題，一些作者報道兩種治療方案的復(fù)發(fā)率相似。在唯一的關(guān)于 BOT 的隨機(jī)試驗中，Palomba 等報道了 32 例雙側(cè) BOT 患者被隨機(jī)分為雙側(cè)囊腫切除和單側(cè)輸卵管卵巢切除（在最大病變部位）及對側(cè)囊腫切除組 [16, 17]。在 81 個月的隨訪期后，這些手術(shù)在累計復(fù)發(fā)率方面沒有差異。 一方面，與單側(cè)輸卵管卵巢切除和對側(cè)囊腫切除相比，接受雙側(cè)囊腫切除治療患者具有更高的累計妊娠率和第一次妊娠的累計率 [16, 17]。另一方面，接受雙側(cè)囊腫切除治療患者具有更短的首次復(fù)發(fā)時間和更高的復(fù)發(fā)率 [16, 17]。這項研究表明，在雙側(cè)漿液性 BOT 的情況下，如果技術(shù)上可行，應(yīng)該進(jìn)行雙側(cè)囊腫切除以提高妊娠率。高復(fù)發(fā)率意味著術(shù)中診斷為 BOT 的患者的最佳治療是單側(cè)附件切除，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。僅在雙側(cè)腫瘤病例和（或）僅有一側(cè)卵巢的患者（既往有附件切除史）中應(yīng)行囊腫切除術(shù)。如果殘存卵巢在交界性形態(tài)下復(fù)發(fā)，可對這些患者提出另一種保守治療（囊腫切除術(shù)），以保存生育力。在這種情況下，術(shù)前必須進(jìn)行完整評價，包括 MRI 評估可能安全的功能性卵巢組織和腫瘤生育力評價，并在術(shù)前討論是否采用生育力保存技術(shù)。 （二）保守手術(shù)后患者的生存期 與根治性治療（雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)）相比，保存生育力的手術(shù)與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)，復(fù)發(fā)不影響生存率，因為大多數(shù)復(fù)發(fā)都是交界性的，并且很容易通過第二次手術(shù)治愈（也可能保守治療治愈）。然而，Ⅱ期和Ⅲ期疾病患者保守治療的結(jié)果仍有待討論 [3, 7-14]（表 5-1）。有人提出用列線圖預(yù)測早期和晚期黏液性及漿液性 BOT 患者的復(fù)發(fā)。外科手術(shù)（根治性與保存生育力）與復(fù)發(fā)風(fēng)險升高相關(guān)，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、診斷時年齡、組織學(xué)亞型和手術(shù)完整性也與復(fù)發(fā)風(fēng)險升高相關(guān) [18]。然而，主要問題是評估侵襲性復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這是致命的風(fēng)險。進(jìn)展為浸潤性癌的風(fēng)險估計為 2%～3%，主要是在通過囊腫切除術(shù)治療的黏液性腫瘤中 [2]。由于黏液性 BOT 致死性復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，對黏液性BOT 推薦初次單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)而不是囊腫切除術(shù)是符合邏輯的。在漿液性 BOT 無高危因素的情況下，囊腫切除術(shù)是一種可選擇的手術(shù) [19]。一項德國納入 950 例患者的大型系列研究，在 74 例復(fù)發(fā)患者中，2/3 為漿液性 BOT，30.5%為黏液性 BOT，30% 惡變?yōu)榻�潤性卵巢癌�? 年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為 12% 和 50%�？傮w而言，所有 950 例確診患者中的 2.3% 在初始 BOT 后診斷為浸潤性癌癥 [14]。 （三）保守手術(shù)后的生育力結(jié)局 早期 BOT 保守治療后妊娠率的合并估計值為54% [15]。不同因素可影響生育率。第一個因素是保守治療的類型。如上所述，Palomba 的試驗表明，采用囊腫切除術(shù)可改善生育力結(jié)局 [16, 17]。因此，這種治療應(yīng)是首選，特別是在雙側(cè)腫瘤高危患者中（漿液性 BOT）。 第二個因素是患者年齡。Fauvet 等的研究清楚地表明，40 歲以上患者的自然生育結(jié)局更差 [20]。德國 Trillsch 等的大型研究表明，年輕育齡 BOT患者盡管生存良好，但疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高 [21]。可能影響生育率的另外兩個因素是使用腹腔鏡方法和使用兩步或三步手術(shù)（初始、再分期、迭代手術(shù)） [22]。對這些潛在因素進(jìn)行進(jìn)一步的分析、研究很重要。研究者已經(jīng)提出了一個模型來預(yù)測 BOT 患者保留生育功能手術(shù)（fertility sparing surgery，F(xiàn)SS）后的活產(chǎn)率，包括 FIGO 分期、診斷時年齡、組織學(xué)亞型和手術(shù)類型 [23]。ART 是 BOT 相關(guān)不孕癥女性的一種選擇。然而，只有少數(shù)系列報道了其病例 [15, 24]。IVF 較單純卵巢刺激更常用，但是證實這種方案在初次治療時對有植入患者的安全性情況數(shù)據(jù)較少。目前確實需要生育力保存轉(zhuǎn)診中心，將腫瘤學(xué)專家和生育力專家聯(lián)系起來，專家可評估 BOT 的保守治療、保存生育力的替代治療方案及 ART。 二、卵巢上皮性癌 （一）保守手術(shù)的指征 卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法是根治性手術(shù)（子宮切除術(shù)加雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)）。Di Saia 在高度選擇病例中提出保守治療 EOC，即有生育意愿、愿意接受密切婦科隨訪和ⅠA 期、周圍無粘連的包膜良好卵巢癌，以及卵巢被膜淋巴管和（或）卵巢系膜被侵犯和腹腔沖洗液陰性患者 [25]。 Colombo 等在 1994 年和 Zanetta 等在 1997 年發(fā)表了專門針對 EOC 的系列研究 [26, 27]。研究包括56 例患者，作者對選定的ⅠA～ⅠC 期疾病病例進(jìn)行了保守治療（任何級別），發(fā)現(xiàn)具有良好的生存率（Colombo 等報道指出 5 年生存率為 96%）。2002 年，美國一項多中心研究報道了 52 例患者接受保守治療的早期 EOC 患者的 5 年估計總生存率為 98%，10 年為 93%。作者建議在任何級別的Ⅰ期 EOC 中進(jìn)行保守治療 [28]。 2005 年，法國一項多中心研究報道了包含34 例符合嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)（對切片進(jìn)行系統(tǒng)回顧，完整的分期手術(shù)，并且對ⅠC 期及以上患者進(jìn)行化療）的患者系列。報道的結(jié)果為，13 例Ⅰ期 1 級患者中有 1 例復(fù)發(fā)，20 例ⅠA～ⅠC 期 2 級和 3 級患者中有 8 例復(fù)發(fā) [29]。 2008 年，Park 等的研究包括 62 例 EOC 患者，其中 59 例為早期疾病 [30]。ⅠC 期或 3 級腫瘤患者的生存率明顯較差（5 年生存率為 88%）。FSS 可考慮用于ⅠA～ⅠC 期 1～2 級的年輕患者中。日本一項多中心研究共納入了來自 30 家機(jī)構(gòu)的 211 例接受 EOC 保守治療的患者 [31]。組織學(xué)良好的ⅠA 期（1 級、2 級，非透明細(xì)胞）患者的 5年無復(fù)發(fā)生存率為 97.8%，透明細(xì)胞ⅠA 期患者為 100%，ⅠA 期 3 級患者為 33.3%，組織學(xué)良好的ⅠC 期患者為 92.1%，透明細(xì)胞ⅠC 期 3 級患者為 66.7%。作者建議，對組織學(xué)亞型良好或組織學(xué)為透明細(xì)胞的ⅠA 期疾病進(jìn)行保守治療，僅對組織學(xué)良好的ⅠC 期患者應(yīng)采取保守治療，但規(guī)定 3 級腫瘤應(yīng)避免保守治療。 在ⅠA 期或ⅠC 期疾病中保留卵巢的 FSS 進(jìn) 行大規(guī)模分析，利用監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié) 果（Surveillance，Epidemiology and End Results， SEER）數(shù)據(jù)庫似乎證實了對生存率沒有影響 [32]。 然而，如作者所述，“為了檢測ⅠC 期腫瘤患者生 存率的 20% 差異，需要一個包含 1282 例患者、52 例死亡的隊列�！币虼�，由于所有已發(fā)表系列均未涉及如此大量的患者，無法明確得出關(guān)于這種情況下保守治療安全性的結(jié)論。 Fruscio 等 2013 年首次發(fā)表，2016 年更新的意大利回顧性研究評估了 240 例接受保守治療的患者 [33, 34]。根治性治療或保守治療患者的腫瘤預(yù)后相同。對于 3 級腫瘤患者，預(yù)后更差，但似乎與手術(shù)類型無關(guān)。作者認(rèn)為，當(dāng)腫瘤局限于卵巢時，對所有年輕患者均可保守治療。在 3 級腫瘤的情況下，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)更常見，應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。這些研究報道的結(jié)果表明，在ⅠA 期 1 級、ⅠC 期 1 級和可能的 2 級腫瘤患者中可安全地進(jìn)行這種保守手術(shù)。在ⅠA 期 3 級、ⅠC 期 3 級疾病患者中，復(fù)發(fā)率增加，但無法確定這種增加的復(fù)發(fā)率與保留子宮本身或高級別病變的自然病史相關(guān)。根據(jù)這些不確定性，許多團(tuán)隊認(rèn)為ⅠA 期 3 級和ⅠC 期 3 級腫瘤禁忌使用保守手術(shù) [35]。 （二）生育率結(jié)局 經(jīng)過這種治療后的生育率為 60%～70%。在持續(xù)不孕癥的情況下，卵巢刺激或 IVF 仍然是禁忌證�；颊唠S訪基于臨床檢查、血液標(biāo)志物和使用系統(tǒng)影像學(xué)（腹盆腔超聲）。 生育后（或未妊娠患者 40 歲后）完成手術(shù)仍有待討論。然而，一個在保守治療 10 年后復(fù)發(fā)EOC 的病例可能建議討論切除剩余的卵巢，以減少卵巢復(fù)發(fā)的風(fēng)險。 三、非卵巢上皮性癌 與上皮性癌癥相比，非上皮性癌癥的特征為發(fā)生在年輕患者中 [1]，并且在大多數(shù)情況下，由于這些腫瘤具有極好的化療可治療性，該腫瘤（即使在有卵巢外疾病的情況下）的（總體）預(yù)后良好 [2]。它們主要分為兩類，即生殖細(xì)胞瘤（germ cells tumor，GCT）和性索間質(zhì)瘤（sex cordstromal tumor，SCST）。 （一）生殖細(xì)胞瘤 大多數(shù)關(guān)于非上皮性腫瘤保守手術(shù)結(jié)果的文章都涉及這組腫瘤 [36-38]。這一組中最常見的腫瘤是無性細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤（endodermal sinustumor，EST）、惡性畸胎瘤和混合亞型。這類腫瘤的化療采用“BEP”方案（博來霉素、依托泊苷和順鉑）�？稍诶奂半p側(cè)卵巢患者（畸胎瘤病例）或采用輔助化療治療腹膜疾病患者（尤其是無性細(xì)胞瘤或惡性畸胎瘤）中討論對一側(cè)卵巢的一部分進(jìn)行保守治療 [36, 38]。雙側(cè)卵巢受累的風(fēng)險主要見于無性細(xì)胞瘤，較少見于畸胎瘤。如果肉眼觀察正常，不建議進(jìn)行對側(cè)卵巢活檢。 對生育力結(jié)果進(jìn)行充分評估發(fā)現(xiàn)，與無惡性腫瘤病史患者中觀察到的結(jié)果非常接近。在這些接受 BEP 方案治療的年輕患者中，絕大多數(shù)維持了月經(jīng)和內(nèi)分泌卵巢功能。在 Satoh 等發(fā)表的最新、最大系列研究中，所有接受保留生育功能手術(shù)的患者均恢復(fù)了月經(jīng)周期 [39]。此外，23 例接受BEP 患者中 16 例（70.0%）和 17 例接受非 BEP患者中 13 例（76.5%）在保留生育功能手術(shù)時未生育，在調(diào)查時已婚（盡管這些標(biāo)準(zhǔn)可能會受到批評），分別產(chǎn)下 21 個和 19 個健康兒童。 （二）性索間質(zhì)瘤 SCST 最常見的腫瘤亞型是顆粒細(xì)胞瘤、支持 - 間質(zhì)細(xì)胞瘤和卵泡膜細(xì)胞瘤。很少有論文致力于研究這類腫瘤的保守治療（其中大多數(shù)是病例報道或短篇報道）。在 Zhang 等涉及 SEER 數(shù)據(jù)庫的一項研究中，納入 376 例接受治療的 SCST 女性，對 71 例年輕Ⅰ期腫瘤患者使用保留子宮治療方案 [75]。結(jié)果接受保守治療患者與接受根治性治療患者的生存期相似 [40]。 在顆粒細(xì)胞瘤中觀察到 2 個影響保守手術(shù)的重要特征，即雙側(cè)罕見（雙側(cè) 2%～8% [41]），以及此類腫瘤通常與子宮內(nèi)膜疾�。ㄔ錾�或癌癥）相關(guān)。因此不需要進(jìn)行對側(cè)卵巢隨機(jī)活檢（如果肉眼觀察正常），但應(yīng)系統(tǒng)地進(jìn)行清宮。早期（ⅠA 期）顆粒細(xì)胞瘤的總體預(yù)后良好，可在相似分期的年輕患者中討論保守治療，但在較高分期（或初次手術(shù)中發(fā)生卵巢破裂時）患者中不應(yīng)建議保守治療，因為預(yù)后差。 Gouy 等最近發(fā)表了 23 例支持 - 間質(zhì)細(xì)胞瘤（Sertoli–Leydig cell tumor，SLCT）病例，并由2 名病理學(xué)專家對這些腫瘤進(jìn)行了集中病理學(xué)審查 [41]，提示對于兒童和育齡期女性ⅠA 期腫瘤患者必須建議行保守手術(shù)。治療ⅠA 期的困難在于是否采用輔助治療。ⅠA 期的復(fù)發(fā)風(fēng)險約為 7.5%（27/362），但復(fù)發(fā)時死亡風(fēng)險為 70%（19/27）。復(fù)發(fā)率相似，與手術(shù)類型無關(guān)［所有病例中文獻(xiàn)報道：保守手術(shù)組 8%（21/265），根治性手術(shù)組 6%（6/97）］。已知 SLCT 的預(yù)后與 FIGO 分期相關(guān)，但預(yù)后也取決于腫瘤分化程度、是否存在異源基因和網(wǎng)狀型模式。ESMO 指南確定低分化和存在異源基因是預(yù)后不良的指標(biāo) [42]。Schneider 等表明除這 2 個預(yù)后因素外，存在網(wǎng)狀型模式是預(yù)后不良的第 3 個指標(biāo) [43]。 晚期腫瘤（Ⅱ期和更嚴(yán)重）的預(yù)后較差，晚期腫瘤的死亡率較高。Gouy 等回顧文獻(xiàn)，報道了19 例晚期患者，其中 14 例復(fù)發(fā)，11 例死亡 [41]。在 SCST 中對育齡后是否手術(shù)仍有爭議 [41]。 四、結(jié)論 保守治療對生育力有良好的影響，不影響卵巢交界性腫瘤患者的生存。即使在初次手術(shù)時發(fā)現(xiàn)了腹膜病灶，也必須考慮到有妊娠意愿的年輕女性。在不孕癥的情況下，可向刺激周期數(shù)有限的Ⅰ期 BOT 患者提出醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)。在卵巢上皮性癌患者中，僅在漿液性、黏液性或子宮內(nèi)膜癌患者中，以及仔細(xì)隨訪和ⅠA 期、ⅠC 期、1 級（和可能的 2 級）腫瘤患者中，方可考慮進(jìn)行卵巢和子宮保守手術(shù)。在非卵巢上皮性癌患者中，保守手術(shù)有很高的地位，尤其是惡性生殖細(xì)胞瘤患者。 實用臨床技巧 z 由病理學(xué)專家對腫瘤進(jìn)行病理學(xué)審查。 z 同意進(jìn)行仔細(xì)隨訪的患者。 z 完全分期的患者，尤其是上皮性癌患者。 z 僅在上皮性癌中才應(yīng)考慮保留卵巢的切除。 歸納總結(jié) z 保守治療對生育力有良好的影響，不會影響卵巢交界性腫瘤患者的生存。 z 在不孕癥的情況下，可向刺激周期數(shù)有限的Ⅰ期 BOT 患者提出醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)。 z 在卵巢上皮性癌患者中，僅在ⅠA、ⅠC期、1 級（和可能的 2 級）腫瘤中可考慮對卵巢和子宮進(jìn)行保守手術(shù)。 z 在非卵巢上皮性癌患者中，保守手術(shù)占有較高的地位。