肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球癌癥評估報(bào)告中提供了一份關(guān)于全球癌癥負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注了 20 個(gè)具有地理差別的世界區(qū)域。2018年全球新增約 1810 萬癌癥患者，另有約 960 萬癌癥患者死亡。其中肺癌排名較高，占總新發(fā)病例的 11.6%，且肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)占癌癥導(dǎo)致死亡人數(shù)的 18.4%。2020 年全球癌癥死亡 996 萬例，其中肺癌死亡 180 萬例，遠(yuǎn)超過其他腫瘤，位居癌癥死亡第一。癌癥死亡人數(shù)前 5 位的癌種分別為肺癌（180 萬例）、結(jié)直腸癌（94萬例）、肝癌（83 萬例）、胃癌（77 萬例）和乳腺癌（68萬例）、在男性患者中肺癌的發(fā)病及死亡均居首位，肺癌已成為腫瘤相關(guān)死亡率最高的惡性腫瘤。 過去幾十年里，世界各地的科研工作者對肺癌的病因、診斷、預(yù)后及臨床治療均進(jìn)行了大量的現(xiàn)代分子生物學(xué)研究，初步了解了肺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及多藥耐藥的形成，這些都與人體內(nèi)細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)，包括癌基因的突變和激活、抑癌基因的突變和失活、基因不穩(wěn)定性、端粒酶相關(guān)的細(xì)胞永生性激活、腫瘤血管生長因子的激活、宿主抗腫瘤免疫基因的破壞、轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因異常等。運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段，研究者可以了解肺癌患者的特殊基因和生物學(xué)特性，獲得較傳統(tǒng)組織學(xué)分類更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測和治療效果。 本章節(jié)將從肺癌的發(fā)生、診斷、轉(zhuǎn)移、治療等各方面綜述近年來肺癌分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，希望為后續(xù)肺癌發(fā)生發(fā)展過程多基因組學(xué)的研究提供方向及依據(jù)。 一、肺癌的發(fā)生和發(fā)展 研究癌變機(jī)制，探索肺癌發(fā)生的早期分子事件一直是肺癌分子生物學(xué)研究的重點(diǎn)和前沿課題。吸煙在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。與吸煙相關(guān)的肺癌是少數(shù)有較高突變負(fù)荷的腫瘤之一。無論哪種病理類型的吸煙肺癌患者的平均體細(xì)胞突變率都為（8～10） / Mb，遠(yuǎn)高于非吸煙肺癌患者。非吸煙肺腺癌患者的平均體細(xì)胞突變率為（0.8～1） / Mb。研究發(fā)現(xiàn)隨著吸煙劑量的增加，P53 及 KRAS 相對突變率增加，而 EGFR 和SMAD4 突變率下降，吸煙還會使肺癌的表觀遺傳發(fā)生改變。一般來說，單一突變并不足以引起癌變，但當(dāng)長期吸煙時(shí)人支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳的改變，此時(shí)單一的關(guān)鍵原癌基因（如 KRAS）的突變就可使正常細(xì)胞癌變，進(jìn)而發(fā)展為腺鱗癌。但是，吸煙導(dǎo)致的細(xì)胞癌變到整個(gè)腫瘤形成的過程并不清楚。通過對肺癌患者腫瘤拷貝數(shù)的分析發(fā)現(xiàn)，有些變異是不同病理類型的肺癌所共有的，而有些變異常見于某些特定的病理類型。含有許多抑癌基因的 3 號染色體短臂的缺失常見于各種病理類型的肺癌。3 號染色體長臂上 SOX2 的選擇性擴(kuò)增常見于肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌。14 號染色體長臂上 NKX2-1 的選擇性擴(kuò)增常發(fā)生于肺腺癌。肺腺癌中最常見的擴(kuò)增為 5 號染色體短臂 TERT 的擴(kuò)增。一項(xiàng)基于 660 例肺腺癌組織和 484 例肺鱗癌組織基因拷貝數(shù)的分析發(fā)現(xiàn)了一些新的擴(kuò)增基因，如肺腺癌特異的 MIR21、肺鱗癌特異的 MIR205 和兩者共有的MAPK1。然而目前很少有研究直接證明這些腫瘤相關(guān)基因拷貝數(shù)變異對細(xì)胞增殖及遷移等功能的影響。