遺傳代謝性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的一大類疾病,通常發(fā)病率較低,臨床表現(xiàn)多樣,且往往合并難以解釋的全身并發(fā)癥。多數(shù)患者有明顯的家族史,但也有不少缺乏家族史的散發(fā)病例。同時,有些疾病家系遺傳方式不典型、不明確,進一步加大了臨床分析的難度。
基因檢測是診斷神經(jīng)遺傳代謝病的重要手段,F(xiàn)有的基因檢測技術(shù)包括一代、二代和三代測序。其中一代測序最為直接,可檢測已知致病基因的點突變、重復(fù)突變和外顯子重排等突變;但其檢測基因有限,通量較低,通常對檢測病例的臨床診斷準確率及對目標(biāo)基因的認識有較高的要求,容易發(fā)生漏診。二代測序具有快速大規(guī)模篩查的能力,可檢測出點突變、拷貝數(shù)變異及微小缺失 /插入突變,適用于診斷把握性較低、需要大規(guī)模篩查的患者,或者一代測序出現(xiàn)陰性結(jié)果、不能排除存在其他突變的患者;該方法可篩選出大量可能的變異,但往往一時難以鎖定致病性突變,需要結(jié)合生物信息學(xué)、遺傳學(xué)及功能學(xué)等多種信息分析。三代測序主要用于診斷大片段缺失、重復(fù)和結(jié)構(gòu)變異,目前尚未在臨床大規(guī)模應(yīng)用,但對某些疾病的獨特診斷價值日益凸顯。遺傳代謝疾病診斷困難的主要原因是臨床醫(yī)師和基因檢測機構(gòu)雖然存在一定的認知優(yōu)勢,但也存在根本性的、難以彌補的認知缺陷;驒z測機構(gòu)的主要優(yōu)勢是可對檢出變異做出生物學(xué)解釋,但由于工作人員缺乏臨床知識背景,且無法真正面對患者,難以采集到精準的表型,有時難以做出與臨床吻合的基因診斷;而多數(shù)臨床醫(yī)師缺乏遺傳學(xué)知識,對如何選擇基因檢測方法、如何解讀檢測結(jié)果及如何理解其發(fā)病機制認識不足,對如何開展精準治療、預(yù)防和遺傳咨詢更是一籌莫展。
宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科遺傳代謝組自 2018年 4月成立以來,一直致力于探索臨床醫(yī)師可及的遺傳代謝病診斷新模式。通過多年的努力,我們逐步建立了一套以精細化臨床表型為基礎(chǔ) ,基于美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會( ACMG)專家指南建議和 ClinGen/ ClinVar等數(shù)據(jù)庫提供的信息,并整合遺傳學(xué)、生物信息學(xué)、基因功能學(xué)等多學(xué)科知識的遺傳代謝病診斷新路徑。我們開發(fā)了五步法數(shù)據(jù)解讀體系,通過建立神經(jīng)疾病多學(xué)科分子會診門診等形式,為神經(jīng)內(nèi)科、兒科、神經(jīng)外科等學(xué)科提供分子級別的疑難病會診,并提供精準治療、遺傳咨詢和精準化預(yù)防等建議,獲得了廣泛的認可和支持。自 2022年 3月起,我們通過臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍的方式,在北京、廣州、石家莊、深圳、重慶、哈爾濱、長春、呼和浩特、銀川、昆明等 10多個城市,與當(dāng)?shù)氐某扇思皟和窠?jīng)科專家合作,開展該項技術(shù)的現(xiàn)場示范和推廣應(yīng)用。目前臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍已開展 20期,解決了近百個來自各地的疑難病例的診治問題,得到了同行們的高度認可。
為了進一步介紹上述技術(shù)的方法體系,我們編寫了系列圖書,分為成人篇和兒童篇兩本,精選了部分成人和兒童期發(fā)病的病例,利用上述分析方法進行詳細講解。每個病例包括病歷摘要、臨床資料及專家點評。在診斷分析中,我們除了講述其傳統(tǒng)的定位和定性診斷分析,還從臨床表型、遺傳學(xué)、功能學(xué)和基因型 -表型匹配分析角度,詳細解讀了臨床和分子診斷的全過程。除此之外,我們還加上了精彩的專家點評,使其更加言簡意賅、清晰易懂。這些內(nèi)容可使臨床醫(yī)師完整地了解遺傳病的基因與臨床數(shù)據(jù)融合分析的方法,還可促進臨床思維向基礎(chǔ)思維的轉(zhuǎn)化。
我們期待本書可為開展神經(jīng)遺傳代謝病診治的成人和兒童神經(jīng)科醫(yī)師,從事該類疾病遺傳和分子機制研究等相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家和研究者,以及從事罕見病臨床基因檢測和生信分析相關(guān)行業(yè)的工作者提供較為生動的臨床病例,為其臨床和科研工作提供新的思路。
病例1 NEU1復(fù)合雜合突變導(dǎo)致唾液酸沉積癥 I型······································ 1
病例2 SLC4A4基因突變致近端腎小管性酸中毒伴眼部異常和智力低下 ·········10
病例3 GLRX5純合突變導(dǎo)致兒童期起病肌肉強直伴高甘氨酸血癥 ················19
病例4 KMT2A基因突變致 Wiedemann-Steiner綜合征 ······························27
病例5 PHF8基因突變致 Siderius型 X-連鎖智力發(fā)育遲緩綜合征 ················36
病例6 ARSA復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 ···························45
病例 7 TUBB4A基因新發(fā)突變致低髓鞘性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 6型 ····················55
病例8 RERE基因突變致神經(jīng)發(fā)育異常伴或不伴腦、眼、心的發(fā)育障礙 ·········64
病例 9 RHOBTB2基因新發(fā)突變致發(fā)育性和癲癇性腦病 64型 ······················73
病例10 CHD2基因新發(fā)突變致癲癇伴肌陣攣 -失張力發(fā)作 ·························81
病例11 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的克氏綜合征 ·····································89
病例12 WES-CNV發(fā)現(xiàn)缺失變異致 16p11.2微缺失綜合征 ························97
病例13 GAN基因突變致巨軸索性神經(jīng)病 ··············································104
附 錄114