本書分為10篇共75章,分別介紹了以下內(nèi)容:肝臟的結(jié)構(gòu)和功能,特別是肝臟對藥物和其他化學物質(zhì)的代謝過程;藥物和中毒性肝病的流行病學;DILI的各種評估和預測模型;DILI的發(fā)病機制和病理改變;DILI的臨床分類、表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及預后;特定表型的藥物和中毒性肝病;生活、職業(yè)及環(huán)境相關(guān)的藥物或其他化學物引起的肝;特殊人群的藥物與中毒性肝病;藥物或中毒性肝病的管理。此外,在附錄部分整理了20152023年國內(nèi)外有關(guān)DILI的最新指南或?qū)<夜沧R的推薦意見,方便讀者學習和比較。
1.本書2002年推出第1版,2013年修訂出版第2版,此為第3版。第3版做了很大的調(diào)整和補充,系統(tǒng)而全面地論述了藥物(含HDS)和中毒性肝損傷的種類、發(fā)病機制、病理變化、臨床表現(xiàn)、診斷策略、治療和預防,既有關(guān)于藥物性肝損傷(DILI)的歷史脈絡(luò),更有當前的最新進展和認識。
2.本書為臨床肝病或相關(guān)學科的醫(yī)生和科研人員,以及藥物研發(fā)企業(yè)、藥物監(jiān)管機構(gòu)、化
工職業(yè)防護、環(huán)境保護及衛(wèi)生監(jiān)督部門的工作人員提供參考和借鑒,以助于DILI的深入研究,做好DILI的診治、預防和管理工作。
藥物性肝損傷(DILI)與其他化學物質(zhì)引起的肝損傷(簡稱中毒性肝損傷)在臨床實踐中屢見不鮮。隨著科技和經(jīng)濟發(fā)展,新的化工產(chǎn)品不斷開發(fā),化學污染物排放不斷增加;另一方面,隨著生活方式的改變,人類疾病譜發(fā)生了變化,新的藥物和保健品也不斷被開發(fā),人類實際上是處于越來越嚴重的化學物威脅之中。
隨著病毒性肝炎診治和預防問題得到良好的解決,DILI和中毒性肝損傷已成為臨床急性肝損傷的常見原因,但并未得到臨床醫(yī)師的足夠重視,在實際工作中往往會被忽視或誤診。
2000年,恩師姚光弼教授把DILI研究領(lǐng)域泰斗、海氏法則的創(chuàng)立者HymanZimmerman教授(19171999年)的遺作ToxicandDrug-InducedliverDisease交到我手中,叮囑說:國內(nèi)還沒人重視藥物性肝病,你能否起個頭?接受任務(wù)后,結(jié)合長期在肝臟疾病臨床實踐中的體會,我深感國內(nèi)非常需要一本系統(tǒng)闡述藥物與中毒性肝病的專著。在姚光弼教授積極倡導、支持和指導下,在時任中華醫(yī)學會肝病學分會主任委員莊輝院士,以及王寶恩教授和曾民德教授的支持下,我組織了當時相關(guān)的學科帶頭人成立編寫組,通過系統(tǒng)查閱文獻并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗,撰寫了國內(nèi)第一部相關(guān)專著《藥物與中毒性肝病》,2002年11月由上?茖W技術(shù)出版社出版,以期引起人們高度重視,開展深入研究,努力減少醫(yī)源性失誤,切實做好DILI和中毒性肝病的預防工作。2007年,在時任中華醫(yī)學會肝病學分會主任委員賈繼東教授的支持和鼓勵下,中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組成立,組建了我國第一支專注于DILI診治和預防研究的專業(yè)隊伍。2010年開始,我們參加了美國食品藥品管理局(FDA)組織的每年一度的DILI專題討論會,經(jīng)茅益民教授努力,取得了與美國DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN)的合作。我們多次召開中美DILI研討會,邀請美國和歐洲相關(guān)專家參會。這一領(lǐng)域在我國逐漸受到較廣泛重視,并在臨床和基礎(chǔ)研究、監(jiān)督管理、科普宣傳等方面取得了長足進展。2013年,我們修訂出版了《藥物與中毒性肝病》(第2版)。2014年,美國胃腸病學會(ACG)發(fā)布了《特異質(zhì)型DILI實踐指南》。與此同時,在中華醫(yī)學會肝病學分會的領(lǐng)導和支持下,在莊輝院士、賈繼東教授、曾民德教授、王泰齡教授、胡錫琪教授和王吉耀教授等指導下,我們組織40多名相關(guān)領(lǐng)域的專家,歷經(jīng)兩年多、4次大會討論、數(shù)百次網(wǎng)絡(luò)交流討論,由時任中國援助坦桑尼亞軍醫(yī)組組長于樂成教授總執(zhí)筆,負責全部稿件的統(tǒng)稿、梳理和整合,總共修改了72稿,最后將13萬字的初稿修訂為10萬字的《藥物性肝損傷診治指南解讀》,并進一步精煉為1.4萬字的《藥物性肝損傷診治指南》(2015版),均于2015年由上?茖W技術(shù)出版社出版。這是我國S部系統(tǒng)規(guī)范闡述DILI的專業(yè)指南。嗣后經(jīng)于樂成教授等的潛心努力,該指南的英文版CSHGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofDrug-InducedLiverInjury于2017年在亞太肝病學會的會刊HepatologyInternational上發(fā)表,這是我國肝臟病學領(lǐng)域在國際學術(shù)期刊上發(fā)表的S部指南,反響熱烈。
近5年來,國際上對DILI越發(fā)重視,有關(guān)DILI的新指南或共識密集發(fā)布,2019年歐洲肝病學會(EASL)和俄羅斯醫(yī)學會、2021年亞太肝病研究協(xié)會(APASL)分別發(fā)布了各自的第一部DILI指南;2021年美國胃腸病學會(ACG)發(fā)布了《特異質(zhì)型DILI實踐指南》(第2版);2022年美國肝病學會(AASLD)發(fā)布了《藥物、草藥和膳食補充劑引起的肝損傷實踐指南》,提出64條相關(guān)指導建議。2023年,《中國藥物性肝損傷診治指南(2023版)》也已修訂并出版。
RousselUclaf因果關(guān)系評估(RUCAM)量表是DILI領(lǐng)域沿用了近30年的對藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系進行評估的量表。2022年初,美國和歐洲部分學者推出了新的改良電子化因果關(guān)系評估(RECAM)量表。隨即RUCAM量表的原作者Danan等提出了尖銳的不同意見。對此,國內(nèi)同道迅速做出反應,由賈繼東教授、趙新顏教授和賴榮陶教授領(lǐng)銜,組織國內(nèi)5家醫(yī)學中心,回顧性篩選了551例單一藥物導致的肝損傷,分別采用RUCAM量表,和RECAM量表,對這些病例的DILI因果關(guān)系進行對比性評估,結(jié)果已發(fā)表于HepatologyCommunication。我們提倡改革和進步,歡迎學術(shù)爭鳴,這將有力推動DILI相關(guān)學術(shù)進步和DILI診療策略的優(yōu)化改進。
DILI相關(guān)新生物標志物的研究、肝源性細胞和多能干細胞在DILI研究和治療中的應用、藥物基因組學和代謝組學研究、臨床DILI表型及其相關(guān)發(fā)病機制的研究,從不同層面顯示出對DILI尤其是特異質(zhì)型DILI診治和預防的積極意義,必將為DILI的研究開創(chuàng)新的局面。
本書2002年推出第1版,2013年出版第2版。如今又是一個10年。本人年事已高,但姚老的遺訓尤在,故決心與年富力強的于樂成教授等中青年專家一起,再次推陳出新。經(jīng)3位主編3個月10余次討論,擬定第3版的寫作提綱,并邀請相關(guān)專家撰寫。雖歷經(jīng)3年艱辛抗疫,我們還是于2023年6月基本完成了初稿,經(jīng)統(tǒng)稿審修,成稿于2023年12月,并將于2024年推出第3版。
特別要感謝于樂成教授,這3年來他轉(zhuǎn)戰(zhàn)武漢火神山醫(yī)院、上海方艙醫(yī)院和抗洪搶險抗疫前線,在高強度的抗疫任務(wù)和臨床工作壓力下,廢寢忘食,不僅完成了眾多重點章節(jié),特別是近年發(fā)展很快的抗腫瘤藥物肝損傷章節(jié)的撰寫和審稿,而且還承擔了全書統(tǒng)稿工作。
十年磨一劍,本書已至第3版,期望20余年的努力能對我國的DILI診治和預防研究起到一些推動作用。很欣慰國內(nèi)的DILI研究已有燎原之勢,全國及各省都形成了DILI研究的中堅隊伍,我也圓了年輕時給世界留下點什么的心愿。
于樂成,博士,主任醫(yī)師,教授。南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)肝病中心/感染病科主任。中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組副組長(20102022年),江蘇省醫(yī)學會肝病學分會藥物與自身免疫性肝病學組組長,江蘇省醫(yī)學會肝病學分會首屆副主任委員,江蘇省醫(yī)學會感染病學分會副主任委員,中國抗癌協(xié)會腫瘤肝臟病學專業(yè)委員會委員,中國《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)總執(zhí)筆(中文版和英文版),《肝臟》雜志共同主編,《中華肝臟病雜志》《中華傳染病雜志》《臨床肝膽病雜志》《中國藥物警戒》Frontiers in Pharmacology等期刊編委。
賴榮陶,博士,副主任醫(yī)師。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科副主任,上海市醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組副組長兼秘書,中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會委員,《肝臟》雜志編輯部副主任,Epidemiology & Infection、Journal of Digestive Diseases等期刊審稿人。
陳成偉,主任醫(yī)師,教授!陡闻K》雜志總編輯,中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學第九〇五醫(yī)院肝病科。原南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心主任(19902017年),中華醫(yī)學會肝病學分會副主任委員(20052015年),中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組組長(20072017年),上海市醫(yī)學會肝臟?品謺魅挝瘑T(20072010年),領(lǐng)銜中國《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)編寫。
第 1 篇 肝臟的結(jié)構(gòu)和功能 1
第 1 章 肝臟的解剖學、組織學和影像學 2
第 2 章 肝臟的生物學功能 27
第 3 章 肝臟的藥物和毒物代謝 33
第 2 篇 藥物與毒物性肝病概述、流行病學、肝毒性物質(zhì) 47
第 4 章 藥物與毒物性肝病概論 48
第 5 章 藥物與毒物性肝病的流行病學 53
第 6 章 肝臟的毒性物質(zhì) 57
第 7 章 肝癌和肝腺瘤相關(guān)毒性物質(zhì) 67
第 3 篇 藥物肝毒性的評估和預測模型 85
第 8 章 藥物肝毒性的評估和預測模型概論 86
第 9 章 實驗性中毒性肝損傷動物模型 90
第 10 章 人源性肝細胞體系在藥物性肝損傷研究中的應用 102
第 11 章 新藥研發(fā)過程中肝毒性臨床前預測模型及應用路線圖 108
第 12 章 藥物肝毒性評估和預測的理化數(shù)學模型 123
第 4 篇 發(fā)病機制與病理改變 129
第 13 章 藥物與毒物性肝病發(fā)病機制概論 130
第 14 章 藥物與毒物性肝病發(fā)病危險因素 140
第 15 章 細胞死亡機制及其與藥物性肝損傷的關(guān)系 144
第 16 章 基因多態(tài)性(遺傳易感性)與藥物和毒物性肝病 159
第 17 章 藥物與毒物性肝病的免疫學機制 174
第 18 章 炎癥反應在藥物與毒物性肝病中的作用 185
第 19 章 酰基葡萄糖醛酸苷的作用機制 196
第 20 章 氧化應激與藥物和毒物的肝毒性 200
第 21 章 線粒體損傷與藥物和毒物的肝毒性 208
第 22 章 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在肝病發(fā)生中的作用 212
第 23 章 肝細胞再生和肝組織修復與肝病的轉(zhuǎn)歸 217
第 24 章 藥物性肝損傷的病理學改變 221
第 5 篇 臨床分類、表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、 治療及預后 237
第 25 章 藥物性肝損傷的臨床分類 238
第 26 章 藥物與毒物性肝病的臨床表現(xiàn) 242
第 27 章 藥物與毒物性肝病的實驗室檢查 245
第 28 章 藥物與毒物性肝病的影像學檢查 257
第 29 章 藥物與毒物性肝病的因果關(guān)系評估 266
第 30 章 藥物與毒物性肝病的診斷 285
第 31 章 藥物與毒物性肝病的鑒別診斷 290
第 32 章 藥物與毒物性肝病的治療 305
第 33 章 藥物性肝損傷的預后 310
第 6 篇 特定表型的藥物與毒物性肝病 315
第 34 章 特定表型的藥物與毒物性肝病概論 316
第 35 章 慢性藥物性肝病 322
第 36 章 藥物性肝功能衰竭 328
第 37 章 藥物誘導的自身免疫性肝病 332
第 38 章 藥物與毒物性脂肪性肝病 338
第 39 章 藥物與毒物性膽汁淤積 345
第 40 章 藥物誘導的肝血管病變 353
第 41 章 藥物與毒物相關(guān)的非硬化性門靜脈高壓 358
第 42 章 合并肝外組織器官損傷的藥物與毒物性肝病 362
第 7 篇 特定藥物與毒物相關(guān)的肝損傷 367
第 43 章 對乙酰氨基酚相關(guān)的肝損傷 368
第 44 章 抗結(jié)核藥物相關(guān)的肝損傷 376
第 45 章 抗微生物和抗寄生蟲病藥物相關(guān)的肝損傷 386
第 46 章 麻醉劑相關(guān)的肝損傷 402
第 47 章 精神治療藥物及吸毒相關(guān)的肝損傷 407
第 48 章 抗驚厥藥物相關(guān)的肝損傷 411
第 49 章 鎮(zhèn)痛藥物及非甾體抗炎藥物相關(guān)的肝損傷 419
第 50 章 抗風濕病藥物相關(guān)的肝損傷 427
第 51 章 激素類藥物相關(guān)的肝損傷 435
第 52 章 降糖藥物相關(guān)的肝損傷 444
第 53 章 抗甲狀腺藥物相關(guān)的肝損傷 449
第 54 章 心血管藥物相關(guān)的肝損傷 454
第 55 章 免疫抑制劑相關(guān)的肝損傷 467
第 56 章 腫瘤化療藥物和內(nèi)分泌治療藥物相關(guān)的肝損傷 483
第 57 章 腫瘤免疫治療藥物相關(guān)的肝損傷 568
第 58 章 腫瘤分子靶向治療藥物相關(guān)的肝損傷 584
第 59 章 中草藥相關(guān)的肝損傷 593
第 60 章 診斷與其他用藥相關(guān)的肝損傷 605
第 8 篇 生活、職業(yè)及環(huán)境相關(guān)的藥物與毒物性肝病 613
第 61 章 酒精的肝毒性和酒精性肝病 614
第 62 章 生活相關(guān)的中毒性肝病 627
第 63 章 職業(yè)相關(guān)的中毒性肝病 636
第 64 章 環(huán)境污染相關(guān)的中毒性肝病 655
第 9 篇 特殊人群的藥物與毒物性肝病 675
第 65 章 老年人與藥物和毒物性肝病 676
第 66 章 兒童與藥物和毒物性肝病 681
第 67 章 妊娠與藥物和毒物性肝病 685
第 68 章 慢性肝病基礎(chǔ)上的藥物性肝損傷 690
第 10 篇 藥物與毒物性肝病的管理 695
第 69 章 肝臟疾病的藥物臨床試驗 696
第 70 章 臨床試驗中的藥物性肝損傷 705
第 71 章 藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)介紹 720
第 72 章 藥物上市后肝毒性的監(jiān)管 725
第 73 章 藥物性肝損傷與藥物撤市和黑框警示 735
第 74 章 藥物安全與法規(guī) 740
第 75 章 藥物與毒物性肝病的健康宣教 747
附錄 751
附錄1 國內(nèi)外藥物性肝損傷診治指南或共識推薦意見摘錄 752
附錄2 專業(yè)術(shù)語縮寫詞英漢對照 763