**章緒言
　　●掌握：藥理學、藥物、藥效學和藥動學的概念。
　　●熟悉：新藥研究與開發(fā)的過程。
　　●了解：了解我國“本草”的貢獻和現代藥理學發(fā)展。
　　一、藥理學的性質與任務
　　藥物是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預防、診斷和治療疾病的物質。藥理學是指研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學科。它既研究藥物對機體的作用及作用機制，即藥物效應動力學（簡稱藥效學）；也研究藥物在機體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律，即藥物代謝動力學（簡稱藥動學）。
　　藥理學的學科任務主要包括：闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物的**療效、防治不良反應提供理論依據；研究、開發(fā)新藥，發(fā)現藥物新用途；為其他生命科學的研究探索提供重要的科學依據和研究方法。
　　二、藥物與藥理學的發(fā)展史
　　早期的藥物發(fā)展源于人們的社會實踐活動。在漫長的歷史進程中，人們逐漸從生產、生活經驗中認識到許多天然物質可以治療疾病，后人將此經驗傳授下來，由此留下了一系列的歷史典籍。著名的著作有：公元1世紀前后的《神農本草經》、**部以政府名義頒發(fā)的唐代的《新修本草》及明朝藥物學家李時珍編著的《本草綱目》等。而現代的藥物發(fā)展與藥理學的建立則是基于實踐基礎上的，與現代科學技術的發(fā)展緊密相關。
　　三、新藥研究與開發(fā)
　　現代科技的發(fā)展使得新藥研究和開發(fā)不斷走向深入。所謂新藥，是指化學結構、藥品組成或藥理作用不同于現有藥品的藥物。其發(fā)展大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測三個階段。臨床前研究主要由藥學研究及臨床前藥理研究兩部分組成。前者包括藥物的理化性質、藥品制備工藝路線及質量控制標準等；后者則是以實驗動物為基礎的藥效學、藥動學和毒理學研究。新藥的研究和開發(fā)需要經歷漫長的過程，耗費大量的人力、物力和財力，經過一系列嚴格的篩選和反復論證，*終才能走上臨床，為患者的健康保駕護航，正因如此，每一個新藥剛開始上市的時候，其價格都比較高，但隨著用藥時間的延長和其開發(fā)成本的逐步收回，后期其價格將有較大的回落。
　　小結
　　藥理學是指研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學科，其內容包括藥效學和藥動學兩個方面。藥理學的學科任務主要包括：闡明藥物的作用及作用機制；研究、開發(fā)新藥，發(fā)現藥物新用途及為其他生命科學的研究探索提供重要的科學依據和研究方法。
　　【思考題】
　　名詞解釋：①藥理學，②藥物，③藥效學，④藥動學。
　　（許正新）
　　第二章藥物代謝動力學——藥動學藥理學藥理學第二章藥物代謝動力學——藥動學
　　第二章藥物代謝動力學——藥動學
　　●掌握：①首過消除、肝腸循環(huán)、消除半衰期、清除率、表觀分布容積、生物利用度、藥物與血漿蛋白結合的概念及其實際意義；②肝藥酶的特性及肝藥酶誘導劑和抑制劑在臨床用藥中的意義；③藥物消除動力學特點，一級消除動力學與零級消除動力學有何不同。
　　●熟悉：①藥物的體內過程及影響藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄的因素；②多次給藥的時量關系；③維持量、負荷量及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念及其意義。
　　●了解：藥物體內跨膜轉運的方式及影響藥物跨膜轉運的因素。
　　藥物代謝動力學又稱為體內過程，是研究藥物在機體內的吸收、分布、生物轉化和排泄的動態(tài)變化規(guī)律的一門科學。在此過程中，藥物要通過各種單層（如小腸上皮細胞）或多層（如皮膚）細胞膜。盡管各種細胞結構不盡相同，但其細胞膜是藥物在體內轉運的基本屏障，藥物的通過方式和影響因素相似。
　　**節(jié)藥物分子的跨膜轉運
　　一、藥物通過細胞膜的方式
　　藥物分子通過細胞膜的方式有濾過、簡單擴散、載體轉運和膜動轉運四種形式。其中，濾過是水溶性的極性或非極性藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道而進行的跨膜轉運，又稱水溶性擴散。簡單擴散是指脂溶性藥物經過細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜的過程，又稱脂溶性擴散。絕大多數藥物按此方式通過生物膜。載體轉運則是藥物分子或內源性物質在細胞膜的一側通過與細胞膜上的特殊跨膜蛋白（載體）結合后將其轉運到細胞膜的另一側的轉運方式，按其是否需要耗能和是否能逆電化學梯度轉運可分為主動轉運和異化擴散兩種方式。其具有飽和現象和競爭性拮抗等共同特征。膜動轉運是大分子物質通過細胞膜的一種轉運方式，根據轉運方向的不同分為胞飲和胞吐兩種不同的方式。
　　二、影響藥物通透細胞膜的因素
　　絕大多數藥物均為弱酸性或弱堿性有機化合物，它們在體液中均有不同程度的解離。由于分子型（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細胞膜；而離子型（解離型）極性高，不易通過細胞膜脂質層，故而藥物通過細胞膜的速率和藥物的解離度、體液的pH、膜兩側藥物的濃度差，以及細胞膜的通透性、面積和厚度，血流量，細胞膜轉運蛋白的量和功能等因素有關。
　　第二節(jié)藥物的體內過程
　　一、吸收
　　藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。血管外給藥途徑均存在吸收過程。而不同的給藥途徑則存在著不同的吸收過程和特點。
　　1.口服口服是*常用的給藥途徑。大多數藥物在胃腸道內以簡單擴散的方式被吸收。其中，從胃腸道吸收進入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血液循環(huán)前必先通過肝臟和腸壁細胞，如果肝臟或腸壁細胞對其代謝能力很強，或由膽汁排泄的量大，則進入全身血液循環(huán)內的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關消除。首關消除高的藥物，口服給藥時機體可利用的有效藥物量少。
　　2.吸入一些氣態(tài)藥物或易氣化的藥物或制劑，也可采取吸入途徑給藥。
　　3.局部用藥直接在皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道或直腸等處給藥，使藥物產生局部作用或吸收作用。
　　4.舌下給藥舌下給藥**的好處是，這種給藥方式可在很大程度上避免首過消除，起效也很迅速。
　　5.注射給藥包括靜脈注射、肌內注射和皮下注射等。其中，靜脈注射不存在吸收過程，起效極快。
　　二、分布
　　藥物吸收后從血液循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程稱為分布。藥物在體內的分布受很多因素影響，包括：
　　1.血漿蛋白的結合率大多數藥物在體內血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結合，由此又有結合型藥物和游離型藥物之分。決定血漿蛋白結合率的因素為游離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，亦即解離常數KD的大小。結合型藥物不能跨膜轉運，是藥物在血液中的一種暫時儲存形式。但因為結合是可逆的，所以藥物與血漿蛋白的結合影響藥物在體內的分布和轉運速度及作用強度和消除速率。藥物與血漿蛋白結合的特異性低，與相同血漿蛋白結合的藥物之間，就會發(fā)生競爭性置換的相互作用。
　　2.器官血流量藥物由血液向組織器官的分布速度主要取決于該組織器官的血流量的大小和膜的通透性。一般而言，血流量大的組織或器官其藥物的分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可出現再分布現象，如靜脈注射硫噴妥鈉等藥。
　　3.組織細胞結合有些藥物與特定的組織細胞成分有特殊的親和力，這些組織細胞中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，因此，藥物的分布具有一定的選擇性。多數情況下，藥物和組織的結合是可逆的，為藥物在體內的一種儲存形式，但也有一些藥物可與組織發(fā)生不可逆結合而引起毒性反應。
　　4.體液的pH和藥物的解離度體液的pH對藥物的分布具有影響。一般而言，升高血液的pH可使弱酸性藥物由細胞內向細胞外轉運，降低血液pH則使弱酸性藥物向細胞內轉運。弱堿性藥物則相反。
　　5.體內屏障體內的特殊屏障包括：血腦屏障、胎盤屏障和血眼屏障等。它們也能影響藥物的體內分布。
　　三、生物轉化
　　藥物在體內經酶或其他作用使藥物的化學結構發(fā)生改變，此過程稱為生物轉化，又稱為代謝。生物轉化的場所主要是肝，另外還有其他一些部位（如肺、腸黏膜、腎、腎上腺、皮膚等處）也參與了一些藥物的體內轉化。
　　體內藥物的生物轉化可分為兩個過程，**個過程是氧化、還原或水解（Ⅰ相反應）。經過這一過程，藥物通常失去活性；但也有一些藥物卻是經過這一過程才能被激活，轉化為活性代謝物（如可的松、潑尼松等藥需經肝臟還原酶作用轉化為氫化可的松和潑尼松龍后才具有生物活性，嚴重的肝功能不全患者，此轉化過程受限，宜直接使用其活性形式氫化可的松和潑尼松龍）；另有一些藥物則可通過生物轉化轉變?yōu)槎拘源�謝產物。第二個過程（Ⅱ相反應）是結合反應。參與這一反應的基團有：葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等。經過這一過程，藥物的極性和水溶性增大，易于排出。不同藥物的轉化途徑不同，有的只經過一個過程，有的需經過兩個過程，有的則不須經過生物轉化而直接排出體外。
　　藥物的生物轉化是在酶的催化下進行的，這些催化藥物生物轉化的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶，簡稱為藥酶。肝臟中藥酶的種類多而且含量豐富，是藥物代謝的主要器官。催化藥物生物轉化的酶有兩種類型：一種是專一性的酶，如膽堿酯酶（ChE）、單胺氧化酶（MAO）、兒茶酚胺O甲基轉移酶（COMT）等。它們分別催化相應的藥物轉化（詳見第五章）。另一種是非專一性的酶，根據其在細胞內的存在部位分為微粒體酶系和非微粒體酶系，其中以前者比較重要。
　　肝藥酶在藥物的生物轉化中起著極其重要的作用。其活性的高低直接影響著藥物生物轉化的快慢。有些藥物可通過影響肝藥酶的活性而影響該藥本身或其他藥物的生物轉化。其中，凡能加速肝藥酶的合成或增強其活性的藥物稱為肝藥酶的誘導劑，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、保泰松、灰黃霉素等；凡能抑制肝藥酶的合成或降低其活性的藥物稱為肝藥酶的抑制劑，如西咪替丁、氯霉素、異煙肼、酮康唑等。
　　四、排泄
　　藥物以原形或其代謝產物的形式經不同途徑排出體外的過程稱為排泄。排泄的主要器官是腎臟，其次是經膽汁從糞便中排出。揮發(fā)性藥物則主要經肺隨呼出氣體排出。其中，分布、生物轉化和排泄合稱為消除。
　　由于大多數藥物是通過腎臟途徑排泄的，其間存在著原型藥物的重吸收過程，因此，調節(jié)尿液的pH能影響藥物的重吸收過程和藥物的體內濃度。
　　第三節(jié)房室模型與藥物消除動力學
　　一、房室模型
　　目前廣泛應用的藥代動力學模式是以房室概念為基礎的房室模型。該模型將機體視作一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部按動力學特點分為若干房室。此處所指的房室與解剖學上的具體部位和生理學功能無關，只要體內某些部位藥物的轉運速率相同或相近，就作為同一房室。房室模型的提出是為了使復雜的生物系統(tǒng)簡單化，從而能定量地分析藥物在體內的動態(tài)過程。
　　二、藥物消除動力學
　　體內藥物的消除動力學過程有三種形式：一級消除動力學、零級消除動力學和混合消除動力學。
　　1.一級消除動力學一級消除動力學是體內藥物按恒定比例消除，也就是說，單位時間內藥物的消除量與血漿藥物濃度成正比。以一級動力學消除的藥物其藥時曲線在常規(guī)坐標圖上作圖時呈曲線，在半對數坐標圖上則為直線，故稱為線性動力學過程。大多數藥物在體內按一級動力學方式消除。
　　2.零級消除動力學零級消除動力學是體內藥物按恒定的速率消除，亦即不論血漿藥物濃度多少，單位時間內藥物的消除量不變。以零級動力學消除的藥物其藥時曲線在半對數坐標圖上呈曲線，故稱為非線性動力學消除。通常是因為藥物在體內的消除能力達到飽和所致。
　　3.混合消除動力學部分藥物在體內可表現為混合消除動力學，即在低濃度或低劑量時，按一級動力學消除，濃度或劑量升高到一定程度后，因消除能力飽和，單位時間內消除的藥物量不再改變，按零級動力學消除。
　　第四節(jié)體內藥量變化的時間過程
　　血漿藥物濃度隨時間的變化而發(fā)生相應變化的規(guī)律，稱時量關系。將時量關系用圖形來表示（橫坐標為時間，縱坐標為血藥濃度），即得時量曲線，又稱“藥時曲線”。
　　一、單次給藥的時量曲線下面積
　　典型的單次口服給藥后時量曲線的血藥濃度有一個上升—達峰—下降這一隨時間變化的過程。此上升段主要反映藥物的吸收過程；下降段主要反映藥物的消除過程。其中，曲線的上升段至峰值頂點間的距離，亦即從開始給藥至血藥濃度達高峰時的時間間隔，稱達峰時間（Tmax）；曲線**處的血藥濃度稱為峰濃度（Cmax）；時量曲線下所覆蓋的面積稱為時量曲線下面積（AUC），其大小與吸